特别关注|非酒精性脂肪性肝炎在研ⅲ期临床试验新药研究进展-尊龙凯时平台入口

非酒精性脂肪性肝病(nafld)是世界上发病率最高的慢性肝脏疾病，全球患病率约为25%^[1]。临床上，单纯性肝脂肪变性大多为良性，很少引起肝脏相关并发症，但肝脂肪变性合并代谢异常易引起并发症和合并症，且代谢异常又与非酒精性脂肪性肝炎(nash)的发生密切相关，因此当前相关药物研发主要聚焦于nash^[2]，在研新药200余种，其中我国在研新药30余种。全球范围内处于临床ⅲ期的nash新药现有8种(另有2种已终止ⅲ期临床试验)，临床ⅱ期(包括临床ⅰ/ⅱ期)60余种，临床ⅰ期60种。我国nash新药最高在研状态为临床ⅱ期，共3种，其中tern-101、htd1801为法尼醇x受体(fxr)激动剂，zsp-1601为新型磷酸二酯酶抑制剂。目前，全球仅有印度批准上市首款也是唯一一款nash治疗药物——saroglitazar。

nash的致病机制复杂，多种因素共同作用引发nash的认识受到广泛认可^[3]。由于过量饮食摄入和胰岛素抵抗，肝脏中脂质积聚，代谢处理超负荷，游离脂肪酸增多，进而引起脂质沉积，过多的脂肪酸积聚引发脂肪毒性，诱发肝细胞炎症损伤——线粒体障碍与内质网应激等^[4]。此外，肠道菌群也参与nash的发生发展^[5-6]。因此，nash的药物治疗靶点多样，大多针对于糖脂代谢紊乱、炎症、细胞凋亡及纤维化，还有改善胰岛素抵抗以及调节肠道生物菌群药物。

1已上市nash治疗药物

2020年3月，印度药品管理局批准saroglitazar用于nash的治疗[该适应证尚未通过美国食品药品管理局(fda)和欧盟药品管理局的审批]。此前，saroglitazar先后2个适应证在印度获批，用于他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常(2013年9月)和2型糖尿病(t2dm)(2020年1月)的治疗。该药物靶点为过氧化物酶体增殖体激活受体(ppar)，是pparα/γ双重激动剂，以激活pparα受体为主。pparα和pparγ属于核受体，主要参与肝脏、肌肉和心脏等组织的脂肪酸代谢，血浆脂蛋白代谢，以及炎症反应过程^[7]。pparα激动剂主要作用是促进脂肪酸在线粒体和过氧化物酶体的氧化分解，减少tg的生成和分泌，以降低血清tg浓度。同时，pparα还可降低低密度脂蛋白胆固醇水平，并提升高密度脂蛋白胆固醇水平，一定程度上降低心血管疾病风险^[7-8]。pparγ激动剂主要作用是增加胰岛素敏感性，降低血糖和糖化血红蛋白水平。在临床前动物实验中，saroglitazar可显著降低alt水平，并有效改善肝脂肪变性、气球样变以及小叶炎症。目前，一项对比saroglitazar、维生素e和改善生活方式3种治疗方案对nafld/nash患者治疗效果的ⅲ期临床试验(nct04193982)正在开展中，尚未公布试验结果。在ⅱ期临床试验(nct03061721)^[8]中，相较于安慰剂对照组，saroglitazar 4 mg治疗组alt、肝脂肪浸润、胰岛素抵抗以及动脉粥样硬化相关血脂异常均明显改善，同时二酰基甘油磷脂酰胆碱、神经酰胺、甘油二酯、胆汁酸等脂毒性物质减少，nash患者代谢异常获得有效缓解。然而，该试验也提示saroglitazar对肝细胞损伤和纤维化的治疗效用有限，且部分患者体质量轻度增加。另一项ⅲ期临床试验^[9]观察saroglitazar对t2dm患者血糖、血脂和心血管疾病风险的影响，结果表明，saroglitazar可有效控制t2dm患者的血糖、血脂水平，并有效减少心血管疾病发生风险。

2已进入ⅲ期临床试验的nash在研新药

2.1   lanifibranor(iva377)

lanifibranor是美国inventiva pharma公司自主研发的一种口服小分子制剂，是一种非选择性ppar受体激动剂，可同时激活α、δ、γ 3种受体^[10]。pparβ /δ在肝脏中高表达，参与脂质与碳水化合物代谢、炎症反应等过程。pparδ与pparα相似，均可降低心血管疾病风险，还可促进肝糖原的生成和葡萄糖的利用，并可减少肝脏中炎症因子的表达和内质网应激，减少kupffer细胞和巨噬细胞的激活，改善肝脏中的炎症反应^[11]。ⅱb期临床试验(nct03008070)^[10]结果显示，lanifibranor因其受体的非选择性，可同时解决糖脂代谢异常，并抑制炎症反应和纤维化的发生。该试验以saf活动评分减少≤ 2分且crn纤维化评分未见恶化为主要观察终点，以nash组织学改善情况、血清学指标(血清炎症标志物、葡萄糖代谢和血脂)为次要终点，最终仅lanifibranor 1200 mg治疗组达到主要观察终点(800 mg治疗组和安慰剂对照组未达终点)，证实lanifibranor可在一定程度上延缓甚至逆转nash的组织学进展。目前正在进行中的ⅲ期临床试验(nativ3)旨在观察lanifibranor在nash合并肝纤维化2/3级患者中的疗效，主要终点为nash进程延缓或逆转和肝纤维化改善，次要终点为肝脏nash组织学特征改善，肝功能指标、糖脂代谢血清学指标改善。

2.2   msdc-0602k

msdc-0602k是美国cirius therapeutics公司研制的一种胰岛素增敏剂，与第一代胰岛素增敏剂噻唑烷二酮具有相似的药理效果，其作用机制是与线粒体丙酮酸载体特异性结合，调节丙酮酸进入线粒体，最终达到改善胰岛素抵抗、糖脂代谢，减轻炎症并改善血清学指标的目的。临床前动物实验^[12-13]显示，msdc-0602k可通过促进脂质氧化分解，减少糖脂合成，抑制肝星状细胞活动，以减缓nash进展和逆转肝纤维化。然而，在ⅱb期临床试验(nct02784444)^[14]中，msdc-0602k治疗组未达到主要临床终点，即对nash肝组织学改善效果不理想，但在t2dm合并肝损伤的患者中，通过非侵入的方式检测肝损伤和糖代谢，msdc-0602k展示出其安全性和潜在的效能。目前一项关于msdc-0602k在nash合并t2dm患者中血糖控制和心血管风险的ⅲ期临床试验(nct03970031)正在进行中。

2.3   aramchol(花生四烯基酰胺基胆酸)

aramchol是以色列galmed pharmaceuticals公司研制的一种胆酸与花生酸结合物，主要作用为抑制肝星状细胞中硬脂酰辅酶a去饱和酶1的活性，同时可诱导pparγ受体增加。丙二酰辅酶a1参与纤维化相关基因的表达过程，并调节体内胆固醇水平^[15]。此外，有动物实验^[16]证实，aramchol也通过促进ampk通路、抑制mtorc1通路，以促进脂肪酸的β氧化及氧化磷酸化，抑制糖脂合成，同时改善糖代谢，降低糖化血红蛋白水平。ⅱ期临床试验(nct01094158)^[17]证实，aramchol可显著降低患者肝脂肪含量，但对转氨酶升高和胰岛素抵抗改善效果不甚理想。ⅱb期临床试验(nct02279524)结果显示，aramchol可有效降低肝脂肪浸润，但治疗组(400 mg，1次/d与600 mg，1次/d)在改善或逆转肝纤维化与nash进展方面与对照组比较无统计学差异。关于aramchol的ⅲ期临床试验(armor)正在进行中，旨在评估aramchol 300 mg，2次/d，治疗72或120个星期后，在nash患者中的安全性、疗效以及治疗动力学，主要终点是肝脏nash和纤维化的改善程度。

2.4   resmetirom(mgl-3196)

resmetirom是美国madrigal pharmaceuticals公司研制的一种口服小分子肝脏靶向甲状腺激素受体β(thrβ)激动剂。thrβ是肝脏中表达最多的thr，可促进胆固醇代谢并减少脂肪生成，从而改善nash患者的脂质异常。过高的甲状腺激素不但可与肝脏中的thrβ特异性结合，还可与thrα结合，引起心脏和骨骼的不良反应。因此，特异性thrβ激动剂既能够调节脂质代谢，又能够一定程度上避免甲状腺激素对心脏和骨骼的副作用^[18]。关于resmetirom的2项ⅱ期临床试验^[19-20]均证实其可显著降低nash患者的肝脂肪含量，有效降低血液中ldl、tg水平。基于上述结果，正在进行的ⅲ期临床试验(nct03900429)旨在观察resmetirom治疗nash合并肝纤维化患者52个星期的疗效，主要终点是经活检证实nash改善且至少nas评分下降2分，不伴有纤维化的恶化；次要终点是纤维化分级下降至少1级且不伴有nash的恶化与ldl水平升高。

2.5   semaglutide(司美格鲁肽)

semaglutide是丹麦novo nordisk公司研发的一种以胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)为靶点的长效glp-1类似物。glp-1是一种肠促胰岛素激素，主要参与控制血糖的生理反应过程，可有效改善胰岛素抵抗，且减少动脉粥样硬化的发生^[21]。2017年，fda已批准semaglutide用于成年t2dm。由于胰岛素抵抗与脂肪肝的发病互为因果，该公司随后考虑将semaglutide的适应证扩大至nash。回顾性临床研究^[22]证实semaglutide可降低nash患者alt水平，减轻肝脏炎症反应并降低患者体质量，但对纤维化程度影响不大。正在进行的ⅲ期临床试验(nct04822181)主要终点是脂肪型肝炎的改善且不伴有肝纤维化的恶化，或肝纤维化的改善且不伴有肝炎的恶化，或首次出现复合终点的时间(0~240个星期)；次要终点是nash组织学、糖脂代谢血清学指标和体质量改善。

2.6   cenicriviroc

cenicriviroc是..takeda公司和美国tobira therapeutics公司联合开发的一种趋化因子受体(ccr)2/ccr5双重拮抗剂。该药最初应用于艾滋病的抗病毒治疗，后发现与nash相似的免疫信号通路，遂将适应证扩大至nash。cc2r 巨噬细胞可促进炎症发生、血管新生和肝星状细胞的活化，促使nash和纤维化进展；ccr5主要由肝星状细胞表达，引起肝纤维化^[23]。动物实验^[24]证实，cenicriviroc在nash小鼠模型中可有效发挥抗炎和抗肝纤维化作用。回顾性临床研究^[25]显示，cenicriviroc在nash患者中可有效改善胰岛素抵抗、肝脏炎症和肝纤维化进展。ⅱb期临床试验(centaur)^[26]表明，应用cenicriviroc治疗1年后，受试者肝纤维化程度改善，且nash未恶化的人数增加了两倍。接续开展的ⅲ期临床试验(aurora)旨在评估cenicriviroc在nash合并肝纤维化的患者中的疗效和安全性，目前该试验已结束，但相关结果尚未公布。

2.7   belapectin(gr-md-02)

belapectin是美国galectin therapeutics公司研制的一种半乳糖凝集素-3(gal-3) 抑制剂，主要适应证是nash合并肝硬化或晚期肝纤维化。gal-3是一种β-半乳糖苷结合蛋白，与肝脏的慢性炎症和纤维化有关，但其确切作用机制尚不清楚^[27]。gal-3基因敲除大鼠模型研究^[28]发现，gal-3可激活肌成纤维细胞，进而引起肝纤维化。虽然belapectin治疗nash合并晚期肝纤维化的ⅱ期临床试验^[29]未达到主要临床终点，但另一组无食管静脉曲张患者的亚组分析显示，应用belapectin 2 mg/kg可降低肝静脉压力梯度和新生食管静脉曲张的发展^[27]。基于上述结果，关于belapectin预防nash肝硬化食管静脉曲张的有效性和安全性的ⅱb/ⅲ期临床试验(navigate)正在进行中。

2.8   奥贝胆酸(oca)

oca是美国intercept pharmaceuticals inc公司研发的一种fxr激动剂。fxr主要调控胆汁酸代谢过程，参与胆汁酸的合成和运输，并具备一定的组织特异性^[30]。此外，fxr在调节脂质代谢和抑制肝脏炎症方面也发挥着重要作用。2017年底，oca被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化。2019年，oca针对2~3级肝纤维化nash患者的ⅲ期临床试验(regenerate)^[31]中期(第18个月)分析取得阳性结果，肝纤维化程度至少改善1级且nash未恶化的患者比例在高剂量组(25 mg/d)达到显著统计学意义。但由于oca治疗组患者的不良反应(瘙痒症、肝胆事件以及低密度脂蛋白胆固醇水平升高)情况不理想，因此fda拒绝批准oca用于治疗nash。目前，针对oca治疗nash的安全性和有效性的ⅲ期临床试验(reverse)正在进行中，预计2022年完成。

2.9   elafibranor(gft505)

由法国genfit公司研发的elafibranor与lanifibranor同为ppar受体激动剂，其主要靶点为pparα/δ。2 011年，cariou等^[32]研究证实elafibranor可用于代谢综合征相关脂质和葡萄糖代谢异常的治疗，在降低tg、空腹血糖，升高hdl，改善胰岛素抵抗方面具有显著效果。随后，在elafibranor的ⅱ期临床试验(nct01694849)^[33]中，相较于80 mg治疗组和安慰剂对照组，120 mg治疗组nash缓解且肝纤维化未进展的患者占比更高。然而遗憾的是，2020年5月，elafibranor的ⅲ期临床试验(resolve-it)^[34]被宣布以失败告终，有显著肝纤维化的成年nash患者应用elafibranor 120 mg/d治疗72周后，未能达到nash缓解且纤维化不恶化这一主要终点。目前，elafibranor针对nash适应证的临床试验已终止，其治疗原发性胆汁性肝硬化的ⅲ期临床试验正在进行中。

2.10   selonsertib(gs-4997)

selonsertib是由美国gilead公司研发的一种口服凋亡信号调节激酶1(ask1)抑制剂。肝细胞肿瘤坏死因子受体相关因子1可通过增强ask1介导的p38/jnk信号通路的激活，促进肝脂肪变性，抑制ask1可改善胰岛素抵抗和脂肪变性^[35]。ⅱ期临床试验(nct02466516)^[36]显示，selonsertib 6 mg/d方案可显著缓解nash合并2~3级肝纤维化患者的肝纤维化。然而，ⅲ期临床试验(stellar-4和stellar-3)^[37]分别因错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止，即48周的selonsertib单药(18 mg/d和6 mg/d)治疗对nash引起的桥接纤维化或代偿性肝硬化患者无抗纤维化作用。目前，selonsertib针对nash适应证的临床试验已终止，其以糖尿病肾病为适应证的ⅲ期临床试验正在进行中。

3小结与展望

目前为止，基于fda最新的nash研发指南，ⅲ期临床试验将不再以组织学改善作为充分的替代终点，而使用传统审评流程来评估药物疗效。单一靶点的药物治疗收效甚微，或有相当大的副作用，使药物在临床试验中很难达到其主要观察终点。在这种情况下，针对nash不同发病机制的多靶点药物的联合应用，可能收获更好的效果。基于nash复杂的发病机制以及单一靶点在不同信号通路中矛盾的相互作用，未来nash单一药物研发覆盖多靶点或多药物、多靶点联合应用将是一个热点方向。此外，尽管全球范围的nash新药临床试验广泛开展，但试验数据大部分来源于白种人群，试验药物在亚洲人群中的疗效和安全性仍有待商榷，这也是nash新药发展中必须予以关注的重要问题。

王钰, 颜学兵. 非酒精性脂肪性肝炎在研ⅲ期临床试验新药研究进展[j]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(6): 1398-1401.

本文编辑：王莹

公众号编辑：邢翔宇