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前言
2011年,第一代alk酪氨酸激酶抑制剂(alk-tki)克唑替尼的上市开启了alk阳性非小细胞肺癌(nsclc)靶向治疗的时代1。然而,第一代alk-tki一线治疗方案仍面临快速进展风险2。近年来,第二代alk-tki后来居上,现已成为一线治疗新标准。在多种二代alk-tki里,布格替尼实力不凡,在全球ⅲ期alta-1l研究和..ⅱ期j-alta研究中展现出一线治疗的全面获益3,4。
2022年3月22日,我国药品监督管理局已批准布格替尼用于alk阳性的局部晚期或转移性nsclc患者的治疗,这意味着alk阳性nsclc一线治疗领域再添一员猛将。同时,在刚刚结束的2022 acso年会上,alta-1l探索性研究结果和j-alta研究最终结果也惊艳亮相。值此之际,医脉通特邀广东省人民医院钟文昭教授,解读alta-1l和j-alta研究结果,交流分享诊疗经验,以期为我国alk阳性nsclc临床实践提供指导。
钟文昭教授
广东省人民医院主任医师、博士生导师
广东省肺癌研究所所长
广东省人民医院科研处副处长
中国临床肿瘤学会理事、青委副主委
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
中国医院协会健康医疗大数据专委会常委
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
j thorac oncol associate editor
第一代alk-tki挑战颇多,第二代alk-tki后来居上
肺癌是中国的第一大癌种,发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位5。近十余年来,随着分子医学的进展和靶向药物的不断涌现,nsclc的治疗已由化疗为主进入到个体化分子靶向精准治疗的时代。其中,alk是nsclc的重要治疗靶点,我国alk阳性nsclc每年新发病例数接近35000例6。alk-tki类靶向药物问世后,打破了传统化疗困境,使得alk突变真正成为“钻石突变”。
profile 1014研究结果显示,与传统化疗相比,第一代alk-tki克唑替尼一线治疗alk阳性晚期nsclc显著延长患者的中位pfs,疾病进展或死亡风险下降55%(10.9个月 vs 7.0个月,hr=0.45,p<0.001)2。尽管一代alk-tki展现出比化疗更好的疗效,但患者通常在1年内进展或死亡,临床治疗需求仍未满足。随着循证证据的不断完善和积累,第二代alk-tki超越了第一代alk-tki的疗效,进一步提升了患者的生存获益,成为了alk阳性晚期nsclc一线治疗的更佳选择。
钟文昭教授谈道,alk阳性肺癌约占全部肺癌的6%。虽然alk突变在肺癌中发生率低,但由于我国人口基数大,alk阳性肺癌每年新发病例数仍然较多。并且,alk基因突变患者大多数都比较年轻,发现时疾病多已为ⅲ/ⅳ期,恶性程度极高,因此备受关注。布格替尼作为二代alk-tki之一,在临床应用中显示出非常不错的前景。
布格替尼一线治疗全面获益,助力患者走进“长期生存时代”
alta-1l研究3是一项评估布格替尼对比克唑替尼用于既往未接受alk-tki治疗的alk阳性晚期nsclc患者的国际多中心、开放性、随机ⅲ期研究,其主要终点为盲态独立评估中心(birc)评估的pfs。最终结果显示,意向治疗(itt)人群中,bicr评估的mpfs分别为 24.0和11.1个月,降低了52%的疾病进展或死亡风险(hr=0.48,p<0.0001);研究者(inv)评估的mpfs为 30.8和9.2个月,降低了57%的疾病进展或死亡风险(hr=0.43,p<0.0001)。克唑替尼组有47%的患者进展后交叉使用了布格替尼 ,经msm方法校正交叉后,布格替尼降低疾病死亡风险达46%(hr=0.54, p=0.02);布格替尼组4年os率达到66%。
除了良好的疗效,alk阳性nsclc患者的疾病管理也离不开良好的耐受性和生活质量的提升。对此,alta-1l研究显示布格替尼一线治疗安全性良好,可长期耐受,并持久维持较高生活质量。
图:birc(上)及inv(下)评估的itt人群mpfs
2022 asco披露布格替尼j-alta一线惊艳数据
j-alta则是一项多中心、开放性、单臂ⅱ期研究,探索了布格替尼在tki难治和初治alk阳性nsclc患者中的疗效和安全性4。2022 asco年会报道的j-alta研究最终结果显示,在32例tki初治患者中,irc评估的orr高达97%,12个月pfs率为90%,24个月pfs率为73%。
表:tki初治患者的疗效
在alta-1l研究中,布格替尼一线mpfs进入30个月的门槛,4年os率达66%,证实了其卓越的长期生存获益。同样的,j-alta 研究中布格替尼一线治疗24个月pfs率高达73%,意味着超过70%的患者活过了两年之后疾病仍未进展。钟文昭教授谈道,布格替尼一线治疗极大地降低了疾病进展或死亡风险,是alk阳性晚期nsclc患者的重要治疗选择。
基于布格替尼一线治疗带来的持久获益,目前,其已被《nccn肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药7。对于alk阳性肺癌的治疗探索,钟文昭教授分享道,除了单纯的药物治疗,局部治疗如手术和放疗也是肺癌多学科综合治疗的重要组成部分。此外,在alk阳性肺癌新辅助治疗和辅助治疗领域,alk-tki的应用也在积极地探索之中。同时,alk抑制剂联合其他药物,包括抗血管生成、免疫治疗药物用于alk阳性nsclc患者也是一个值得深入研究的方向。
参考文献:
1. dickran kazandjian, gideon m blumenthal, huan-yu chen,et al.fda approval summary: crizotinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase rearrangements[j]. oncologist. 2014 oct;19(10):e5-11.
2. benjamin j solomon, tony mok, dong-wan kim, et al. solomon bj, et al. n engl j med. 2014 dec 4;371(23):2167-77[j].n engl j med. 2014 dec 4;371(23):2167-77.
3. camidge dr, kim hr, ahn mj, et al. brigatinib versus crizotinib in alk inhibitor-naive advanced alk-positive nsclc: final results of phase 3 alta-1l trial. j thorac oncol. 2021;16(12):2091-2108.
4. brigatinib in japanese patients (pts) with alk nsclc: final results from the phase 2 j-alta trial. 2022 asco.abstract #9075
5. r. zheng, s. zhang, h. zeng et al.cancer incidence and mortality in china, 2016[j].journal of the national cancer center 2 (2022):1–9.
6. 张绪超,陆舜,张力等. 中国间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[j].中华病理学杂志,2015,44(10):696-703.
7.nccn guidelines.non-small cell lung cancer.version: 3.2022.
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审批编码:c-aprom/cn/alun/0174
审批日期:2022年7月
编辑:mingli
审校:鱼丸
排版:yami
执行:xy
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